Google Research 阐述把 AI 智能体锚定于生物现实的湿实验室构建模块

前沿 AI 系统有潜力通过智能探索广阔的组合搜索空间来变革生物学研究与药物发现（例如，单个含 100 个氨基酸的蛋白质至少涵盖 20¹⁰⁰ 种可能序列），这需要动态的多候选探索。我们的长期研究愿景是，AI 智能体不仅会构思和分析，还会开展实验室实验来检验其假设、从结果中学习，并自我改进以解决复杂问题——这一切都由人类的科学能动性驱动。

实现这一愿景需要解决两个相互交织的挑战：第一，前沿模型仍无法可靠地推理三维几何与物理状态——这给专用液体处理机器人的自动化带来了问题，这些机器人在湿实验室中移送试剂、跟踪体积并执行分子生物学方案。第二，尽管智能体式假设生成与 计算机模拟 设计正在快速推进，需要反复的现实世界反馈循环来验证方案并探索广阔的搜索空间，现实世界的湿实验室实验却未能跟上步伐，使实验读出比以往任何时候都更成为瓶颈。

在本文中，我们分享三项研究项目，展示我们在弥合计算机模拟 AI 探索与现实世界湿实验室实验之间差距方面的进展：

• 借助 VERID 框架，使 AI 智能体能够开展以物理测量为依据、安全且资源高效的实验。
• 在我们的适配体与从头蛋白质设计原型上，展示闭环智能体科学发现。

将智能体锚定于物理现实

首先，我们提出 发现实验室已验证基础设施（VERID）框架，以弥合 AI 智能体的高层推理与湿实验室复杂且易出错的物理现实之间的差距。它是实验室工作单元的语义数字孪生，即一棵实时、有状态的三维体积实体树，跟踪从机械臂几何结构到各个孔的体积、试剂身份以及移液器吸头库存的一切。

指令的安全性既取决于实时物理情境，也取决于代码。智能体可能生成语法有效但物理上不可能的代码（例如，将 8 通道移液器降入过短的窄槽）、物流上无效的代码（例如，从已耗尽的孔中吸液），或因未建模的流体效应而在科学上受损的代码。

VERID 构建于开源 PyLabRobot 框架 之上，提供四项核心能力：

• 实时三维状态跟踪：让智能体在行动前检查台面布局、孔体积和可用吸头。
• 快速虚拟空运行：在数秒内模拟实验方案，以便在接触试剂之前发现碰撞或空孔。
• 硬件安全检查：在无效指令到达机器人之前将其拦截。
• 同步视频与动作日志：为每次运行捕获完整记录，以服务于研究严谨性、可重复性与调试。

在我们的报告中，我们通过案例研究展示了这些能力的实际表现。首先，同步的视频与执行轨迹捕捉到了因分液过于靠近孔底而导致的染料分层不均，从而使智能体得以改进其混合策略。在同一实验活动中，持续的数字孪生状态使智能体能够在运行中途从读板仪故障中恢复，而无需重新移液。其次，当模拟器拒绝了物理上无法放入狭窄液槽的8通道吸液操作时，智能体即时重新规划，并设计了一项有针对性的析因诊断，分离出由吸头壁残留携带造成的细微偏差，而仅靠重复实验本会遗漏这一偏差。最后，在闭环自对弈实验活动中，智能体迭代设计并运行机器人实验，根据俯视相机图像重建盲法染料混合物，并在多次运行中识别出自身的光学与流体伪影，使准确率提高了五倍以上。

可重复的执行与完整的轨迹日志——记录诸如停留时间、蒸发和孔板布局等过程变量——为智能体在多轮中并行探索并优化众多候选物时，最终能够将生物学信号与实验噪声区分开来奠定了基础。

借助适配体学会学习

智能体需要真实的实验读出才能完善其假设，因为计算模型无法全面反映湿实验室反应中所发生情况的全貌，也不能取代实证验证。在“适配体作为实验室在环智能体分子发现的沙盒”中，我们使用蛋白质结合DNA适配体，历经3个设计-测试-迭代周期，与AI智能体闭环地对实验室进行原型验证。适配体发现是临床生物标志物发现研究工作中常见的一类实验。完整的适配体设计-测试-分析周期仅需7–10天，因为DNA可以化学合成为混合文库，并直接通过测序读出。每一轮中，智能体设计候选序列，这些序列在磁珠上针对靶蛋白进行筛选以分离功能性结合物，然后进行测序，为下一周期返回丰富的定量数据。

在难度不同的两个蛋白质靶点（肌红蛋白和α-凝血酶）上经过三轮实验，AI驱动的理性设计与从头设计提高了经确认的靶向命中率，如下图所示（肌红蛋白和α-凝血酶分别达到33.5%和42.1%），不过每个靶点都需要识别并克服一种不同的湿实验室失效模式。

针对α-凝血酶，第1轮得到0%的结合物，因为固定的引物悬垂端破坏了48%序列的折叠；一旦智能体在第2轮引入钳制侧翼茎，并在第3轮加以多样化，命中率便先后升至26.0%和42.1%，特异性达98.5%。

在肌红蛋白上，由于智能体在第2轮优先考虑原始结合亲和力，它们大量富集了G-四链体基序（占设计的63%）。虽然原始下拉量有所增加，但湿实验数据显示，这些G-四链体大多是非特异性的“黏性”结合物，会黏附于脱靶蛋白和裸磁珠，导致靶标特异性（从75.0%降至19.1%）以及经磁珠校正的真实命中率（从10.2%降至3.7%）双双骤降。智能体从第2轮读出结果中识别出这一假象后，自主修订了第3轮的设计规则，限制混杂基序、扣除磁珠结合物，并转向非G4结构骨架，从而使特异性恢复至72.4%，靶向命中率跃升九倍（至33.5%）。

在论文中，我们还考察了智能体如何像科学家一样推理：分析数据并建议对湿实验方案进行调整，但有时也会以非典型的方式思考，探索结构生物学家可能不会涉足的序列空间。

加速从头蛋白质结合剂设计

对蛋白质实现闭环更为复杂。与化学合成的适体不同，蛋白质必须通过生物学方式表达，因此每一轮循环都会增加细胞或无细胞的筛选、表达和折叠步骤。再加上更大的序列空间，这在计算端和湿实验端都造成了瓶颈。

在“智能体引导的表位切除实现经济的从头结合剂设计”中，我们将该工作流程应用于成纤维细胞活化蛋白α（FAP），这是一种在实体瘤中过表达的大型、具有挑战性的受体。仅经过少数几轮实验，最优设计便得到了个位数纳摩尔亲和力的结合剂；这种紧密的、类药物水平的结合，通常只有经过大量轮次的实验室优化才能达到。

在计算上，从头结合剂设计需要生成候选骨架、设计与之契合的序列，并重新折叠所得复合物以预测结合。最后这一重新折叠步骤消耗了绝大部分GPU算力，因为它随靶标长度呈二次方增长。通过在折叠过程中精确切除仅局部的结合口袋，我们的流程将每一轮循环加速了八倍以上，且不损失结构准确性。这使得关于在何处结合以及纳入多少周围结构的决策，成为LLM智能体非常适合优化的战术杠杆。

在同等算力下的直接对比中，人与智能体协作——由科学家制定高层策略、由智能体推动战术执行——使计算机模拟命中率几乎达到科学家单独工作时的两倍，同时在范围广得多的靶位点上发现了命中。为了让湿实验筛选与我们的计算流程同步扩展，我们把酵母表面展示与荧光激活细胞分选（FACS）投入实际应用，这一工作流程使我们能够通过荧光并行筛选大型工程化蛋白质变体文库。

我们的下一步是将这些线索汇合起来，把VERID完全可追溯的自动化与用于蛋白质发现的闭环学习相结合，使智能体能够在湿实验室中直接探索复杂、崎岖的生物学搜索空间。

安全

遵循谷歌的前沿安全框架以及我们对生物韧性的做法，我们在工作流程的计算端和湿实验端都建立了防护措施：

• 安全试验平台与筛查：我们有意选择了控制良好、无感染性且不存在功能获得风险的生物系统作为试验平台，用以评估智能体行为并及早发现偏离。每一条设计出的序列都会经过生物安全筛查。
• 执行前仿真：通过 VERID，智能体绝不会将未经验证的代码直接发送给液体处理机器人。每一项实验方案都会先在仿真中进行空运行，并对照数字孪生完成验证，然后才会接触试剂。
• 人工监督：人类直接授权并审查设计出的序列，核验湿实验室方案，并监督机器人运行。

随着人工智能智能体承担设计—测试循环中越来越多的工作，新的安全与可靠性挑战也随之出现。迈向自主湿实验室，需要在解决这些开放性问题的同时为人类的能动性与监督留出空间：确保智能体优化的是真正的靶标结合，而非无意的实验捷径；核验多步骤湿实验室方案；并持续监测智能体的推理与执行轨迹。

从让智能体扎根于实体实验室机器人，到运行快速闭环适配体循环、使智能体学会探索序列空间，再到发现个位数纳摩尔级的蛋白质结合剂，这些努力构成了生命科学中由人类主导的自主发现的基础模块。我们对这一进展感到兴奋，并期待分享接下来的成果。

致谢

本研究由 Annalisa Pawlosky 牵头，Pooja Rao 与 Petar Sirkovic 共同参与。我们感谢支持这项工作的各篇基础论文的共同作者与合作者：Zach Cutts、John Coller、Rachel Chen、Mathias Bellaiche、Hua Tang、Ryder Easterlin 和 Dina Zverinski（适配体发现）；Jun Kim、Artiom Myaskovsky、Oscar Donosa、Jamie Rogers 和 Lawrence Chan（蛋白质设计）；以及 Yves Delley、John Coller、Zach Cutts、Alexander Daryin、Mathias Bellaiche、Jun Kim、Oscar Donosa、Srinidhi Seshadri、Tanner Clary 和 Sandy Klemm，另有 Xinyi Deng、Sanath Ramachandran 和 Jiawu Bi 提供额外的技术与实验贡献（VERID 自动化）。

我们衷心感谢 Reuven Sayag、Avinatan Hassidim、Ronit Levavi Morad、Yossi Matias 和 James Manyika 的领导指导，并感谢 Matthias Heiler、Burak Gokturk、Bill Jia 和 Pushmeet Kohli 在整个研究过程中给予的支持。我们还感谢 Shekoofeh Azizi、Andrew Carroll、Philip Q. Nelson、Yishay Mansour、Dan Popovici 和 Riccardo Pisoni 的审阅与富有洞见的反馈，感谢 Amanie Brik 对这项工作的整体贡献，以及 Udi Graff 为本博文提供的视觉设计与图形。